Высокоактивная антиретровирусная терапия

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ) — метод терапии болезни, вызываемой вирусом иммуннодефицита человека, состоящий в приёме трёх или четырёх препаратов в противоположность монотерапии (1 препарат), применявшейся ранее. Благодаря ВААРТ большинство ВИЧ-инфицированных могут в настоящее время вести нормальный образ жизни^[1].

Цели терапии

• Вирусологическая — основная цель cостоит в том, чтобы остановить воспроизведение вируса в организме. Показателем этого служит снижение вирусной нагрузки за 4 недели на более чем 1 log₁₀ копий/мл (90 %), менее 20-50 копий/мл за 16-24 недель, удержание её на этом уровне как можно дольше.
• Иммунологическая — восстановить состояние иммунной системы. Когда вирусная нагрузка резко снижается, организм получает возможность постепенно восстановить количество CD4 лимфоцитов и, соответственно, адекватный иммунный ответ.
• Клиническая — увеличить продолжительность и качество жизни ВИЧ-положительного. Прием терапии в большинстве случаев избавляет человека от развития СПИДа, а значит, заболеваний, которые могли бы ухудшить его жизнь и даже привести к гибели. Поскольку количество вирусов в крови и тканях резко уменьшается, становится менее опасен незащищенный половой акт, а значит, и возможность зачать ребенка^[2].

Принцип действия

Точки воздействия ВААРТ. Существующие и перспективные

Одной из проблем подавления вируса иммуннодефицита человека является его высокая мутагенность, то есть способность варьировать свою РНК и таким образом вырабатывать жизнеспособные мутации даже в неблагоприятных условиях. Основой ВААРТ является метод применения трёх препаратов одновременно для подавления различных стадий развития вируса. До разработки тритерапии использовался лишь один препарат (первоначально это был т. н. AZT — зидовудин), к которому вирус быстро приспосабливался. Применение трёх препаратов позволяет эффективно подавлять не только имеющуюся в организме разновидность вируса, но и его естественные мутации.

Комбинация препаратов собирается из трёх или четырёх компонентов. По принципу действия все компоненты делятся на следующие группы: ингибиторы обратной транскриптазы двух видов — нуклеозидные и ненуклеозидные, ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы слияния (ингибиторы фузии), ингибиторы рецепторов. В последнее время ведутся активные испытания ещё одной перспективной группы, не имеющей собственного названия, препараты которой будут являться мутагенами для ВИЧ и приводить к его гибели путем накопления в его геноме ошибок, не совместимых с дальнейшей жизнедеятельностью.

Вирус может выработать устойчивость к определенному препарату, если он принимается нерегулярно или в недостаточных дозах. Такую устойчивость принято называть резистентностью. Существуют штаммы (разновидности) вируса, резистентные к препаратам того или иного класса; мутации резистентности постепенно накапливаются — резистентные штаммы становятся более распространёнными. Если пациент инфицирован штаммом ВИЧ, устойчивым по отношению к препаратам нескольких классов, подобрать эффективный вариант ВААРТ и тем самым отложить наступление стадии СПИДа становится очень затруднительным.

Режим приёма

Тритерапия требует чёткого соблюдения графика приёма (в определённый час или за заданное время до или после еды). Нельзя пропускать приемы препаратов, нельзя принимать уменьшенные или увеличенные дозы в случае пропуска. Все это создаёт большую нагрузку на ВИЧ-положительного, поэтому перед началом терапии её режим обсуждается на приеме у врача, а состав препаратов может быть скорректирован. Если человек принимает наркотики или алкоголь, ему может быть трудно выдерживать график приёма^[3], что уменьшает эффективность терапии.

Зависимость вирусологического ответа на ВААРТ от степени соблюдения пациентом режима лечения^[4]

Число принятых доз/число назначенных доз	Вирусная нагрузка < 400 копий/мл через 6 месяцев
> 95%	78%
90-95%	45%
80-90%	33%
70-80%	29%
< 70%	18%

В последнее время фармакомпании стараются разработать схемы ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки.^[5] Для однократного приёма одобрены такие препараты как: диданозин, абакавир, тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин, эфавиренз, атазанавир, атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир.^[6]

Доступность терапии

В России расходы оплачиваются государством и лекарства выдаются бесплатно не во всех регионах государства в силу отсутствия невыделения необходимых средств. Например, в Москве и Санкт-Петербурге терапия доступна для зарегистрированных по месту жительства в этих городах, а во многих областных центрах нужных лекарств просто нет. В свободную продажу эти препараты не поступают. В настоящее время на фармацевтическом рынке доступны некоторые дешёвые антиретровирусные препараты, на которые закончился срок патентной защиты, так называемые генерики. А высококачественные и наиболее действенные преператы, в том числе и современные, составляют стоимость несколько тысяч рублей за один препарат для месячного периода приема. А таких препаратов назначается при комплексной терапии три или четыре, а срок приема является пожизненным. Годовая стоимость приема препаратов в качестве комплексной терапии может составлять приблизительно до 10 -15 тысяч долларов США.^{[источник не указан 204 дня]}

Проблема высокой стоимости решается в разных странах по-разному. В США и Европе существуют медицинские страховки, предусматривающие оплату ВААРТ, в Бразилии волевым методом было разрешено копирование зарубежных лекарств (игнорируя патентную защиту) и налажен выпуск дешевых препаратов. Тем не менее, в большинстве регионов, где нужда в тритерапии наиболее высока — в Африке (в некоторых странах количество ВИЧ-положительных достигает 30 % населения) и Латинской Америке — она по-прежнему недоступна. Развитые страны выделяют значительные суммы на поддержку закупок лекарств для бедных регионов.

История разработки

Первым широко используемым препаратом стал зидовудин, который был синтезирован в 1964 году и в течение нескольких лет испытывался, как экспериментальный клеточный яд. Предназначался он для борьбы с раком, но в продажу не попал. После клинических испытаний, проведённых в 1985 г. и доказавших его эффективность в борьбе с ВИЧ, стал широко использоваться с 1987 г.

Первые ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы были созданы в начале 1990-х гг. и тогда же начали широко применяться.

Поскольку эффективность тритерапии (по сравнению с монотерапией) была чрезвычайно высокой, а эффект — длительным, первое время её назначали всем ВИЧ-положительным сразу после постановки диагноза. Впоследствии эта практика была прекращена ввиду её избыточности.

В настоящее время значительные усилия прикладываются для поиска различных способов подавления вируса, а также практические испытания чрезвычайно перспективного типа препаратов — ингибиторов слияния.

Кроме того, ведутся активные поиски и других лекарственных средств, способных замедлить или прекратить эпидемию ВИЧ: вакцины, средств защиты при половом акте, методов постконтактной защиты (лекарств, которые принимают сразу же после опасного контакта для уменьшения вероятности передачи).

Список препаратов и принятые сокращения

Основная статья: Средства для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Воздействуют на обратную транскриптазу.

Препарат	Аббревиатура	Торговое название
Абакавир	ABC	Зиаген
Диданозин	ddI	Видекс
Зальцитабин	ddC	Хивид
Зидовудин	AZT, ZDV	Ретровир
Ламивудин	3TC	Эпивир
Ставудин	d4T	Зерит
Фосфазид	fAZT	Никавир
Тенофовир	TDF	Виреад
Эмтрицитабин	FTC	Эмтрива
Абакавир+Ламивудин	ABC/3TC, KVX	Кивекса, Эпзиком
Тенофовир/эмтрицитабин	TDF/FTC, TVD	Трувада
Зидовудин+Ламивудин	ZDV/3TC, CBV	Комбивир
Зидовудин+Ламивудин+Абакавир	ZDV/3TC/ABC, TZV	Тризивир

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Воздействуют на обратную транскриптазу.

Препарат	Аббревиатура[7]	Торговое название
Делавирдин	DLV	Рескриптор
Невирапин	NVP	Вирамун
Эфавиренз	EFV	Стокрин, Сустива
Этравирин	ETR	Интеленс

Ингибиторы протеазы (ИП)

Ингибиторы протеазы блокируют фермент протеазу вируса, который расщепляет полипротеины Gag-Pol на отдельные белки. При её подавлении нарушается сплайсинг и созревание вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки.

Препарат	Аббревиатура	Торговое название
Ампренавир	APV	Агенераза
Атазанавир	ATV	Реатаз
Индинавир	IDV	Криксиван
Лопинавир/ритонавир	LPV/r	Калетра
Нелфинавир	NFV	Вирасепт
Ритонавир	RTV, /r	Норвир
Саквинавир-INV	SQV-INV	Инвираза (саквинавир в мягких желатиновых капсулах)
Саквинавир-МЖК	SQV-FTV	Фортоваза-Выпуск прекращен в 2006 г.
Типранавир	TPV	Аптивус
Фосампренавир	FPV	Лексива/Телзир

Ингибиторы интегразы

Ингибиторы интегразы блокируют фермент вируса, участвующий во встраивании провирусной ДНК в геном клетки-мишени.

Препарат	Аббревиатура	Торговое название
Ралтегравир	RAL	Исентресс

Ингибиторы рецепторов

Ингибиторы рецепторов препятствуют проникновению ВИЧ в клетку-мишень, воздействуя на корецепторы. Два наиболее важных известных корецептора — CXCR4 и CCR5. Препарат этого класса, доступный для лечения — маравирок, вызывает изменения конформации рецептора CCR5, что приводит к невозможности проникновения вируса в клетку человека.

Препарат	Аббревиатура	Торговое название
Маравирок	MVC	Селзентри

Ингибиторы слияния

Ингибиторы слияния блокируют последний этап проникновения ВИЧ в клетку-мишень.

Препарат	Аббревиатура	Торговое название
Энфувиртид	ENF, T-20	Фузеон

Беременность и ВААРТ

В исследованиях проведённых с 1990 по 2000 год среди ВИЧ-инфицированных матерей родивших детей, были получены следующие результаты: при отсутствии АРВ терапии частота передачи составляла 20,0 %, при использовании монотерапии зидовудином — 10,4 %, при приеме комбинации двух НИОТ — 3,8 %, и у женщин, получавших ВААРТ — 1,2 %^[8][9]. По данным Объединенного европейского исследования, частота перинатальной передачи ВИЧ в 2001—2002 гг. составляла 1 %^[10]. Полученные во многих исследованиях результаты подтверждают безопасность применения во время беременности всех широко применяемых АРВ препаратов, за исключением комбинации диданозина и ставудина, эфавиренза и гидроксимочевины^[11]

Антиретровирусные препараты, применение у беременных^[12]

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги

• Рекомендуемые — AZT и 3TC (в стандартных дозах)
• Альтернативные — ddI, FTC, d4T, ABC (в стандартных дозах)
• Недостаточно данных — TDF
• Не рекомендуемые — ddC

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

• Рекомендуемые — NVP (не следует использовать в схемах начальной терапии у женщин с исходным количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1)
• Не рекомендуемые — EFV, DLV

Ингибиторы протеазы

• Рекомендуемые — NFV, SQV/r
• Альтернативные — IDV/r, LPV/r
• Недостаточно данных — APV, FPV, ATV

Ингибиторы слияния

• Недостаточно данных — ENF

Побочные эффекты АРВ препаратов

Как и все лекарства, антиретровирусные препараты обладают побочными действиями. Они могут быть следующими:^[13]

Побочные эффекты, представляющие угрозу для жизни

• Некроз печени — невирапин (NVP)
• Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — невирапин (NVP), реже эфавиренз (EFV), редко на фоне приёма FPV, ABC, ddI, LPV, AZT, ATV, IDV.
• Лактацидоз — часто ставудин (d4T)+диданозин (ddI), реже ddI, d4T, AZT, совсем редко или никогда при приеме ABC, TDF, 3TC и FTC.
• Реакция гиперчувствительности — абакавир (ABC)

Тяжёлые побочные эффекты

• Панкреатит — зидовудин (AZT, ZDV)
• Нефротоксическое действие, синдром Фанкони — тенофовир (TDF)
• Камни в почках — индинавир (IDV)
• Угнетение костного мозга (Нейтропения и/или анемия) — зидовудин (AZT, ZDV)
• Повышение активности трансаминаз — все ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Прочие побочные эффекты

• Расстройства ЖКТ — все ингибиторы протеазы, зидовудин (AZT) и диданозин (ddI)
• Периферическая нейропатия — диданозин (ddI), ставудин (d4T) и зальцитабин (ddC)
• Сыпь (Макулопапулезная сыпь с зудом или без) — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NVP и EFV), APV, FPV, TPV/r и ABC.
• Токсическое действие на ЦНС — эфавиренз (EFV)
• Резистентность к инсулину — ингибиторы протеазы, особенно индинавир (IDV)
• Гиперлипидемия — ингибиторы протеазы (кроме атазанавира) и ставудин (d4T). В порядке убывания риска: TPV/r > LPV/r > NFV > FPV > IDV > SQV
• Липоатрофия — ставудин (d4T)
• Отложения жировой клетчатки — Ингибиторы протеазы
• Липодистрофический синдром^[14]

Примечания

1. ↑ WHO Europe HIV/AIDS in Europe
2. ↑ Антиретровирусная терапия может исключить передачу ВИЧ другим людям
3. ↑ Gregory M. Lucas «Management of HIV Infection in Injection-Drug Users»Ведение ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков
4. ↑ David L. Paterson, MB, BS, FRACP; Susan Swindells, MD; Jeffrey Mohr, MSW; Michelle Brester, RN; Emanuel N. Vergis, MD; Cheryl Squier, RN; Marilyn M. Wagener, MPH; and Nina Singh, MD Adherence to Protease Inhibitor Therapy and Outcomes in Patients with HIV Infection
5. ↑ А. В. Кравченко. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Минздрава РФ, Москва. Схемы ВААРТ с применением препаратов 1 раз в сутки
6. ↑ Бартлетт Дж., Галлант Дж. Антиретровирусная терапия
7. ↑ John Bartlett, «Medical Management of HIV Infection» Сокращения названий лекарственных препаратов (2009-2010 год)
8. ↑ Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, Hanson IC, Pitt J, Diaz C, Hayani K, Handelsman E, Smeriglio V, Hoff R, Blattner W; Women and Infants' Transmission Study Group. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission.
9. ↑ Carlos Eduardo Fonseca, M.D., Franklyn Edwin Prieto, M.D., MSc. Managing HIV during pregnancy and in exposed newborn children
10. ↑ European Collaborative Study Mother-to-Child Transmission of HIV Infection in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy
11. ↑ AIDSmap Antiretroviral therapy during pregnancy
12. ↑ October 12, 2006 Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States
13. ↑ Бартлетт Дж. Г. Карманный справочник по лечению ВИЧ-инфекции и СПИДа у взрослых 2006 г.
14. ↑ Хоффман Ч., Кампс Б. С., Рокштро Ю. Липодистрофический синдром

Ссылки

• http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0008/157166/e95794R.pdf Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ.Обновленная версия 2012 год рус.
• Антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков: рекомендации с позиций общественного здравоохранения. ВОЗ, пересмотр 2010 рус.
• Антиретровирусная терапия рус.

См. также

• СПИД
• ВИЧ-инфекция
• Движение по отрицанию ВИЧ/СПИДа

Литература

• Малый В.П. ВИЧ. СПИД. Новейший медицинский справочник. — М.: Эксмо, 2009. — С. 224-307. — 672 с. — ISBN 978-5-699-31017-3
• Bushman F.D., Nabel G.J., Swanstrom R. (Editors) HIV: From biology to prevention and treatment. — Cold Spring Harbor, New York, USA: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012. — С. 321-343. — 572 с. — ISBN 978-193611340-8
• Hall J.C., Hall B.J., Cockerell C.J. (Editors) HIV/AIDS in the post-HAART era: Manifestations, treatment, and epidemiology. — Shelton, CT, USA: People's Medical Publishing House - USA, 2011. — С. 389-403. — 1019 с. — ISBN 978-1-60795-105-6
• Kazmierski W.M. (Editor) Antiviral drugs: From basic discovery through clinical trials. — John Wiley and Sons., Inc., 2011. — С. 1-208. — 438 с. — ISBN 978-0-470-45563-0
• Levy J.A. HIV and the pathogenesis of AIDS. — USA: American Society for Microbiology, 2007. — С. 363-396. — 752 с. — ISBN 9781555813932

{{ |(перевод на русский язык - 2010, М.: Научный мир, 736 с.) |isbn = 9785915221986 }}

• Saag M.S., Chambers H.F., Eliopoulos G.M., Gilbert D.N., Moellering R.C. (Editors) The Sanford guide to HIV/AIDS therapy 2012. — Sperryville, VA, USA: Antimicrobial Therapy Inc., 2012. — 214 с. — ISBN 978-1-930808-69-0
• Sax P.E., Cohen C.J., Kuritzkes D.R. (Editors) HIV essentials. — Jones and Bartlett Learning, 2012. — С. 18-64. — 248 с. — ISBN 978-1-4496-5092-6
• Volberding P.A., Greene W.C., Lange J.M.A., Gallant J.E., Sewankambo N. (Editors) Sande's HIV/AIDS medicine: Medical management of AIDS 2013. — Elsevier, 2012. — С. 133-191. — 580 с. — ISBN 9781455706952