Лектин, связывающий маннозу

Лектин, связывающий маннозу (англ. mannose binding lectin, MBL, также белок, связывающий маннозу или маннан, англ. MBP) — важный фактор врожденного иммунитета.^[1][2] Маннан — полимер маннозы, кроме него и маннозы MBL способен также связывать некоторые другие углеводы, но с меньшей эффективностью.

Функция

В системе врожденного иммунитета

MBL принадлежит к классу коллектинов суперсемейства Са-зависимых (типа С) лектинов, которые являются рецепторами опознавания паттерна в системе врожденного иммунитета. Собственно MBL опознает остатки маннозы, включенные в углеводную оболочку на поверхности многих патогенов бактериального, грибкового и вирусного происхождения, а также некоторых простейших. Связывание MBL приводит к активации лектинового пути активации комплемента.

В частности, MBL может связыать:

• патогенные дрожжи, такие как Candida albicans^[3];
• вирусы, например, ВИЧ^[4] и вирус гриппа серотипа А^[5];
• многие бактерии, включая сальмонеллу и стрептококки;
• некоторых паразитов, таких как лейшмания.

В фагоцитозе отмирающих клеток

Как и все коллектины, MBL связывается на поверхности апоптозных клеток, что облегчает их поглощение фагоцитами^[6].

Мыши с нокаутом обоих генов MBL жизнеспособны, но имеют дефект в устранении отмирающих клеток, что проявляется в заметном замедлении их фагоцитоза в экспериментальных условиях (на 38 %)^[7]. Вместе с тем, отсутствие MBL не подавляет фагоцитоз апоптозных клеток полностью, поскольку в их опсонизации участвуют и другие компоненты системы комплемента.

Структура

Ezekowitz et al. клонировали кДНК, кодирующую MBL, в конце 80-х годов ХХ века^[8]. Длина кодируемого белка составляет 248 аминокислотных остатков, последовательность гомологична двум MBL мышей на 50 %. Выделены домены: N-концевой (богатый цистеином), коллагеноподобный и связывающий углеводы С-концевой. Последние два домена разделены участком-связкой. Ген MBL состоит из четырех экзонов, все три домена белка кодируются отдельными экзонами^[9]. Ген расположен на хромосоме 10 (q11.2-q21). Кроме гена MBL2, кодирующего единственный функциональный белок человека, имеется также псевдоген MBL1. Он кодирует нефункциональный полипептид (51 аа), экспрессируемый в печени и гомологичный одному из двух генов MBL других млекопитающих^[10]. Ген MBL1 утратил функциональность в ходе эволюции приматов.

MBL образует олигомеры массой 400—700 кДа, состоящие из субъединиц, каждая из которых содержит три идентичных 32-кДа полипептидных цепи. Для активации комплемента необходимо связывание с патогеном не менее четырех тримеров^[11].

Примечания

1. ↑ Fraser IP, Koziel H, Ezekowitz RA (1998). «The serum mannose-binding protein and the macrophage mannose receptor are pattern recognition molecules that link innate and adaptive immunity.». Semin. Immunol. 10 (5): 363–72. DOI:10.1006/smim.1998.0141. PMID 9799711.
2. ↑ Worthley DL, Bardy PG, Mullighan CG (2005). «Mannose-binding lectin: biology and clinical implications.». Internal medicine journal 35 (9): 548–55. DOI:10.1111/j.1445-5994.2005.00908.x. PMID 16105157.
3. ↑ de Jong MA, Vriend LE, Theelen B, Taylor ME, Fluitsma D, Boekhout T, Geijtenbeek TB (March 2010). «C-type lectin Langerin is a beta-glucan receptor on human Langerhans cells that recognizes opportunistic and pathogenic fungi». Mol. Immunol. 47 (6): 1216–25. DOI:10.1016/j.molimm.2009.12.016. PMID 20097424.
4. ↑ Ji X, Gewurz H, Spear GT (February 2005). «Mannose binding lectin (MBL) and HIV». Mol. Immunol. 42 (2): 145–52. DOI:10.1016/j.molimm.2004.06.015. PMID 15488604.
5. ↑ Hartley, C. A., Jackson. D. C. & Andera, E. M. (1992) J. Virol. 66, 4356-4363.
6. ↑ Ogden CA, deCathelineau A, Hoffmann PR, Bratton D, Ghebrehiwet B, Fadok VA, Henson PM. (Sep 2001). «C1q and mannose binding lectin engagement of cell surface calreticulin and CD91 initiates macropinocytosis and uptake of apoptotic cells». J Exp Med. 194 (6): 781-95. DOI:10.1084/jem.194.6.781. PMID 11560994.
7. ↑ Stuart LM, Takahashi K, Shi L, Savill J, Ezekowitz RA. (Mar 2005). «Mannose-binding lectin-deficient mice display defective apoptotic cell clearance but no autoimmune phenotype». J Immunol. 174 (6): 3220-6. PMID 15749852.
8. ↑ Ezekowitz RA, Day LE, Herman GA. (Mar 1988). «A human mannose-binding protein is an acute-phase reactant that shares sequence homology with other vertebrate lectins.». J Exp Med. 167 (3): 1034-46. PMID 2450948.
9. ↑ Taylor ME, Brickell PM, Craig RK, Summerfield JA. (Sep 1989). «Structure and evolutionary origin of the gene encoding a human serum mannose-binding protein.». Biochem J. 262 (3): 763-71. PMID 2590164.
10. ↑ Guo N, Mogues T, Weremowicz S, Morton CC, Sastry KN. (Mar 1998). «The human ortholog of rhesus mannose-binding protein-A gene is an expressed pseudogene that localizes to chromosome 10.». Mamm Genome. 9 (3): 246-9. PMID 9501312.
11. ↑ Sheriff S, Chang CY, Ezekowitz RA (November 1994). «Human mannose-binding protein carbohydrate recognition domain trimerizes through a triple alpha-helical coiled-coil». Nat. Struct. Biol. 1 (11): 789–94. PMID 7634089.